Ensaio Clínico sobre o uso da Ivermectina nas formas leves/moderadas do COVID/Clinical trial on the use of Ivermectin in the mild / moderate forms of COVID

 Há muito discussão acerca do uso de medicações ditas profiláticas e para o tratamento precoce do covid, principalmente os casos ambulatoriais. Um dos fármacos que vem sendo utilizados para este propósito de forma "off label"  é a Ivermectina, que inclusive faz parte das orientações terapêuticas de alguns países. O motivo para este "entusiasmo" é que a ivermectina apresenta efeito contra o SARS CoV-2 in vitro.

Nesta semana, um grupo de investigadores da Colômbia, publico no JAMA um ensaio clínico randomizado duplo cego sobre o uso da ivermectina em casos leves/moderados de COVID (link para o artigo). Foram selecionados 476 pacientes com sintomas e confirmação laboratorial de forma aleatória. O desfecho primário foi o tempo de resolução dos sintomas (os sujeitos da pesquisa forram acompanhados por 21 dias). O desfecho secundário foi a escalação dos cocidadãos (evolução para hospitalização e cuidados intensivos).

A intervenção foi a ivermectina na dose de 300 ug/Kg 1 x ao dia por 5 dias e o grupo de comparação recebeu placebo.

A randomização gerou dois braços com 276 pacientes no braço da ivermectina e 200 no braço placebo. No fim do estudo (após as exclusões previstas no protocolo de estudo) foram análisados, respectivamente, 200 e 198. A comparação entre as caracetristicas de base dos dois grupos não demosntrou diferença estatística.

Os resultados foram analisados "per protocol" e não houve diferença entre os dois grupos em relação ao desfecho primário. Também não foram econtradas diferenças entre os grupos no que diz respeito aos efeitos secundários.

Os efeitos adversos também foram vigiados e 154 (77%) dos pacientes do grupo da ivermectina relataram algum efeito colateral enquanto 161 (81.3 %) do grupo placebo reportou algum efeito colateral. Não houve diferença entre os dois grupos.

O estudo teve como principal limitação a necessidade de mudança do desfecho primário (que inicialmente foi definido como piora clínica e necessidade de cuidados médicos), pois os investigadores perceberam que não haveria este tipo de evolução nos casos selecionados. Na minha opinião, esta foi uma boa estratégia e não comprometeu os resultados do estudo. Outro problema foi com o cegamento, o placebo apresentava diferenças em relação ao seu sabor quando comparado à ivermectina.

A conclusão final do Ensaio foi que a ivermectina não pode ser recomendada como tratamento de formas leves a moderadas do COVID. Apesar de bem conduzido e com análise também bem feita, deve-se ainda ser confirmado por outros ensaios até se excluir completamente a utilidade da ivermectina neste contexto. O uso da ivermectina deve se limitar à realização de ensaios clínicos.

English Version:

There is much discussion about using so-called prophylactic medications and the early treatment of covid, especially in outpatient cases. One of the drugs used for this purpose in an "off label" way is Ivermectin, which is even part of some countries' therapeutic guidelines. The reason for this "enthusiasm" is that ivermectin has an effect against SARS CoV-2 in vitro.

This week, a group of researchers from Colombia published in JAMA a randomized, double-blind clinical trial on ivermectin's use in mild / moderate cases of COVID. 476 patients with symptoms and laboratory confirmation were selected at random. The primary outcome was the time taken to resolve the symptoms (the research subjects were followed up for 21 days). The secondary outcome was the escalation of citizens (evolution to hospitalization and intensive care).

The intervention was ivermectin at a dose of 300 ug / kg 1 x daily for 5 days and the comparison group received a placebo.

Randomization generated two arms with 276 patients in the ivermectin arm and 200 in the placebo arm. At the end of the study (after the exclusions provided for in the study protocol), 200 and 198 were analyzed, respectively.

The results were analyzed "per protocol" and there was no difference between the two groups regarding the primary outcome. There were also no differences between the groups concerning side effects.

Adverse effects were also observed, and 154 (77%) of the ivermectin group reported some side effects while 161 (81.3%) in the placebo group reported some side effects. There was no difference between the two groups.

The study's main limitation was the need to change the primary outcome (which was initially defined as clinical worsening and the need for medical care), as the researchers realized that there would be no such evolution in the selected cases. In my opinion, this was a good strategy and did not compromise the results of the study. Another problem was with blinding, the placebo showed differences in taste when compared to ivermectin.

The trial's final conclusion was that ivermectin cannot be recommended as a treatment for mild to moderate forms of COVID. Although well conducted and with analysis also well done, it must be confirmed by other tests until the usefulness of ivermectin in this context is completely excluded. The use of ivermectin should be limited to conducting clinical trials.

Fases de uma epidemia

Muito se tem falado atualmente acerca do comportamento de uma epidemia.  Principalmente pelo interesse e comoção social que se tem observado em decorrência da pandemia de coronavírus. Por definição a epidemia é o aumento brusco no número de casos de uma doença/evento delimitado no tempo e no espaço (claro que pode se disseminar globalmente e ser considerada uma pandemia). Portanto, a epidemia é um fenômeno que tem um início, um meio e um fim. Esta evolução depende das características populacionais (presença de pessoas susceptíveis, densidade populacional, instalação de medidas de controle etc.) e da própria doença (capacidade de transmissão -- R0, período de incubação, letalidade etc.).

Acima está ilustrada uma curva epidêmica, vê-se que os picos e a velocidade de ocorrência dos casos podem variar em relação à mesma doença a depender das medidas de saúde a serem adotadas. Ressalta-se que a epidemia é temporalmente limitada, isto é, tem um fim. Também é patente que a epidemia tem uma progressão , um pico e uma regressão.  No caso do COVID 19, não sabemos alguns parametros que são indispensaveis para modelização da epidemia. Não sabemos se há formação de imunidade e qual é o comportamento no tempo da infecção do vírus. Difícil aferir se há sazonalidade. É bem provável que haja uma nova onda de casos no outono (clima temperado).

Diante destas características, as medidas operacionais que são adotadas pela saúde pública para contê-la dividem-se em fases, que são:

Fase 1 - Intervalo de pesquisa - identificação de um novo agente infeccioso com implicações na saúde humana.

Fase 2 - Intervalo de Reconhecimento - a transmissão inter-huma é detectada de forma esporádica ou na forma de aglomerados de casos.

Fase 3 - Intervalo de Início da transmissão - a transmissão inter-humana consolida-se e novos casos não se relacionam aos casos iniciais.

Fase 4- Intervalo de Aceleração - é a fase de progressão da epidemia, quando o número de casos sobe de forma rápida.

Fase 5 - Intervalo de desaceleração - após o pico de casos, a epidemia entra em fase de regressão.

Fase 6 - Intervalo de continuídade da preparação - a epidemia acaba, alguns casos ainda podem surgir em ondas.

Até o fim do intervalo de início de transmissão as medidas mais importantes são direcionadas ao controle da disseminação dos casos, tais como vacinação, medidas de isolamento e reconhecimento epidemiológico. Nesta fase também são preparados os meios para atendimento dos casos que irão ocorrer na fase de aceleração. A fase de desacelaração e preparação exigem a manutenção dos mecanismos de vigilância e assistência para impedir o surgimento de ondas de transmissão e para propor medidas para evitar uma nova epidemia futura.

Coronavírus - o vírus / Coronavirus -- the virus

Os coronavírus são patógenos causadores de infecções das vias respiratórias, são transmitidos entre humanos e animais. São causadores de cerca de 1/3 das infecções respiratórias superiores em epidemias. Podem também estar envolvidos em quadros de insuficiência respiratória.
São vírus RNA e têm o aspecto de uma coroa quando observados em microscopia eletrônica, daí derivando o seu nome -- Corona (coroa). O coronavírus vem sendo associado às seguintes formas de doença:
1- Coronavírus humanos (HCoV) - causam infecções em seres humanos, são úbiquos circulam de forma sazonal em climas temperados, muito embora possam ser transmitidos durante todo o ano. Geralmente causam manifestações do tipo resfriado comum autolimitadas.

2-SARS CoV - causador da doença identificada em fevereiro de 2003 na província de Guangdong na China e que se manifesta clínicamente como uma infecção respiratória rapidamente progressiva para insuficiência respiratória, sendo o cunhado o termo para esta condição de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG em português). Foram identificados 8096 casos com 774 mortes e letalidade de 9.6 %. A transmissão de SARS foi considerada como controlada.
3-MERS-CoV - também se trata de um quadro de infecção respiratória aguda que rapidamente evolui para insuficiência respiratória e insuficiência renal. Foi identificado pela primeira vez na Arábia Saudita (daí o nome Síndrome Respiratória do Médio Oriente) no ano de 2012 e já causou cerca de 2400 casos confirmados laboratorialmente (metada foi detctada em profissionais de saúde), podendo haver mais casos. Esta doença teve como fonte provável os dromedários; a transmissão inter-humana confirmada. Esta infecção ainda se encontra em vigilância e a letalidade apresentada chegou a 40 %.
4-SARS CoV-2 (COVID-19) - os primeiros casos foram detectados em dezembro de 2019  na cidade de Wuhan, a city in the Hubei Province of China. Desde então mais de 120 mil casos foram notificados no mundo. Estes números fizeram com que a OMS decretasse emergência internacional de saúde pública em fevereiro de 2020 e pandemia em março. Trata-se de uma infecção respiratória que pode evoluir para insuficiência respiratória grave em pacientes idosos (acima de 60 anos) ou com comorbidades. A doença é assintomática ou leve em cerca de 90 % dos casos. O suporte ventilatório é necessário em 10 % e ventilação mecânica em 1 %.  Atualmente a letalidade média estimada é de cerca de 2 a 4 % (variando de 0.2 % a 14 %).

English version:

Coronaviruses are pathogens that cause infections of the respiratory tract, they are transmitted between humans and animals. They cause about 1/3 of upper respiratory infections in epidemics. They may also be involved in respiratory failure.

They are RNA viruses and look like a crown when viewed under electron microscopy, hence the name - Corona (crown). The coronavirus has been associated with the following forms of the disease:

1- Human coronaviruses (HCoV) - cause infections in humans, are ubiquitous and circulate seasonally in temperate climates, although they can be transmitted throughout the year. They usually cause self-limited manifestations of the common cold type.

2-SARS CoV - cause of the disease identified in February 2003 in Guangdong province in China and which manifests itself clinically as a rapidly progressive respiratory infection for respiratory failure, the term has been coined for causing Severe Acute Respiratory Syndrome. 8096 cases were identified with 774 deaths and a fatality rate of 9.6%. SARS transmission was considered to be controlled.

3-MERS-CoV - it is also a case of acute respiratory infection that quickly progresses to respiratory failure and renal failure. It was first identified in Saudi Arabia (hence the name Middle East Respiratory Syndrome) in 2012 and has already caused about 2400 laboratory-confirmed cases (half of which has been detected in health professionals), and there may be more cases. This disease was probably caused by dromedaries; interhuman transmission was confirmed. This infection is still under surveillance and the fatality-rate has reached 40%.

4-SARS CoV-2 (COVID-19) - the first cases were detected in December 2019 in the city of Wuhan, a city in the Hubei Province of China. Since then, more than 120,000 cases have been reported worldwide. These figures led the WHO to declare an international public health emergency in February 2020 and a pandemic in March. It is a respiratory infection that can progress to severe respiratory failure in elderly patients (over 60 years old) or with comorbidities. The disease is asymptomatic or mild in about 90% of cases. Ventilatory support is required by 10% and mechanical ventilation by 1%. Currently, the estimated average lethality is around 2 to 4% (ranging from 0.2% to 14%).

MERS-CoV: doença emergente com alta letalidade

Figura - Países acometidos pelo MERS-CoV

A Síndrome Respiratória do Oriente Médio (Middle East Respiratory Syndrome - MERS) é uma doença viral que evolui para quadro respiratório grave. Em 2012 eu já havia alertado sobre o surgimento desta doença e o seu potencial de disseminação de maneira global (aqui).  Essa semana o CDC lançou vários alertas sanitários sobre a doença de forma a prevenir as autoridades de fronteira sobre pacientes originários de países do oriente médio (Arábia Saudita,  Emirados Árabes, Qatar, Omã, Jordânia, Kuwait, Yemen, Líbano, Irão).
A transmissão do vírus, um coronavírus, se dá por meio de gotículas respiratórias e contato íntimo com pessoas infectadas. A doença é considerada uma zoonose e a fonte são camelos (dromedário). Até o momento, todos os casos autóctones ocorreram em países da península arábica (listados acima). Casos importados já foram detectados em países da Europa e dos EUA.
O vírus tem predilecção por receptores DPP4 presentes abundantemente em células do pulmão (alvéolos e brônquios), alguns órgãos hematopoéticos, rins, intestino e fígado. O que explica a capacidade de disseminação do vírus pelo organismo.
O quadro clínico caracteriza-se por início de febre acompanhada de tosse, e dispneia após um período de incubação de 5 a 12 dias. A doença evolui para insuficiência respiratória e insuficiência múltipla de órgãos. Cerca de 3 a 4 em 10 indivíduos com o quadro grave falece, a maioria apresenta algum tipo de comorbidade. A doença também pode se manifestar com sintomas respiratórios leves.
Ainda não há vacinas e nem tratamento específico, portanto as medidas de detecção precoce de casos e de isolamento devem ser implementadas pelas vigilâncias de todos os países com especial atenção às pessoas oriundas das áreas com transmissão activa da doença.

Actualização:
Até Dezembro de 2019 foram notificados 2499 casos com 858 mortes. A boa notícia é que a vacina para esta infecção já foi desenvolvida e se mostrou promissora em ensaio clínico. Conclusão do estudo (link abaixo):

" The GLS-5300 MERS coronavirus vaccine was well tolerated with no vaccine-associated serious adverse events. Immune responses were dose-independent, detected in more than 85% of participants after two vaccinations, and durable through 1 year of follow-up. The data support further development of the GLS-5300 vaccine, including additional studies to test the efficacy of GLS-5300 in a region endemic for MERS coronavirus."

Ainda não há vacina disponível para o MERS-CoV no mercado e a doença continua em actividade, já tendo sido detectada em 27 países. A maiorida dos casos continua na Arábia Saudita.

Links úteis:

Link do CDC

Página do MERS-CoV na OMS

Ensaio clínico da vacina - Lancet

Casos de Coronavírus associados à SRAG

Foram detectados dois casos  de Síndrome Respiratória Aguda Grave associados à infecção pelo Coranavírus oriundos da Árabia Saudita e do Catar. Um deles morreu e o outro encontra-se na Inglaterra na terapia intensiva, já com insuficiência respiratória e renal. Os cornavírus são um grupo de vírus bastante grande e diverso, causadores de doenças em várias espécies animais e de quadros respiratórios em humanos. O vírus isolado desses paciente não é semelhante ao que causou casos de SRAG há alguns anos, sendo um tipo que ainda não havia causado doenças em seres humanos, provavelmente originado de morcegos.
Pessoas que retornarem do Catar e da Arábia Saudita e que desenvolveram após 10 dias sintomas respiratórios, devem procurar um serviço de saúde explicando essa exposição. Não foram detectadps casos de transmissão interpessoal, nem no ambiente hospitalar. O tratamento é de suporte.  Trata-se de mais uma ameaça viral com pontecial para propagação e formação de epidemia.

Fonte: http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm61e1004.pdf