Ensaio Clínico sobre o uso da Ivermectina nas formas leves/moderadas do COVID/Clinical trial on the use of Ivermectin in the mild / moderate forms of COVID

 Há muito discussão acerca do uso de medicações ditas profiláticas e para o tratamento precoce do covid, principalmente os casos ambulatoriais. Um dos fármacos que vem sendo utilizados para este propósito de forma "off label"  é a Ivermectina, que inclusive faz parte das orientações terapêuticas de alguns países. O motivo para este "entusiasmo" é que a ivermectina apresenta efeito contra o SARS CoV-2 in vitro.

Nesta semana, um grupo de investigadores da Colômbia, publico no JAMA um ensaio clínico randomizado duplo cego sobre o uso da ivermectina em casos leves/moderados de COVID (link para o artigo). Foram selecionados 476 pacientes com sintomas e confirmação laboratorial de forma aleatória. O desfecho primário foi o tempo de resolução dos sintomas (os sujeitos da pesquisa forram acompanhados por 21 dias). O desfecho secundário foi a escalação dos cocidadãos (evolução para hospitalização e cuidados intensivos).

A intervenção foi a ivermectina na dose de 300 ug/Kg 1 x ao dia por 5 dias e o grupo de comparação recebeu placebo.

A randomização gerou dois braços com 276 pacientes no braço da ivermectina e 200 no braço placebo. No fim do estudo (após as exclusões previstas no protocolo de estudo) foram análisados, respectivamente, 200 e 198. A comparação entre as caracetristicas de base dos dois grupos não demosntrou diferença estatística.

Os resultados foram analisados "per protocol" e não houve diferença entre os dois grupos em relação ao desfecho primário. Também não foram econtradas diferenças entre os grupos no que diz respeito aos efeitos secundários.

Os efeitos adversos também foram vigiados e 154 (77%) dos pacientes do grupo da ivermectina relataram algum efeito colateral enquanto 161 (81.3 %) do grupo placebo reportou algum efeito colateral. Não houve diferença entre os dois grupos.

O estudo teve como principal limitação a necessidade de mudança do desfecho primário (que inicialmente foi definido como piora clínica e necessidade de cuidados médicos), pois os investigadores perceberam que não haveria este tipo de evolução nos casos selecionados. Na minha opinião, esta foi uma boa estratégia e não comprometeu os resultados do estudo. Outro problema foi com o cegamento, o placebo apresentava diferenças em relação ao seu sabor quando comparado à ivermectina.

A conclusão final do Ensaio foi que a ivermectina não pode ser recomendada como tratamento de formas leves a moderadas do COVID. Apesar de bem conduzido e com análise também bem feita, deve-se ainda ser confirmado por outros ensaios até se excluir completamente a utilidade da ivermectina neste contexto. O uso da ivermectina deve se limitar à realização de ensaios clínicos.

English Version:

There is much discussion about using so-called prophylactic medications and the early treatment of covid, especially in outpatient cases. One of the drugs used for this purpose in an "off label" way is Ivermectin, which is even part of some countries' therapeutic guidelines. The reason for this "enthusiasm" is that ivermectin has an effect against SARS CoV-2 in vitro.

This week, a group of researchers from Colombia published in JAMA a randomized, double-blind clinical trial on ivermectin's use in mild / moderate cases of COVID. 476 patients with symptoms and laboratory confirmation were selected at random. The primary outcome was the time taken to resolve the symptoms (the research subjects were followed up for 21 days). The secondary outcome was the escalation of citizens (evolution to hospitalization and intensive care).

The intervention was ivermectin at a dose of 300 ug / kg 1 x daily for 5 days and the comparison group received a placebo.

Randomization generated two arms with 276 patients in the ivermectin arm and 200 in the placebo arm. At the end of the study (after the exclusions provided for in the study protocol), 200 and 198 were analyzed, respectively.

The results were analyzed "per protocol" and there was no difference between the two groups regarding the primary outcome. There were also no differences between the groups concerning side effects.

Adverse effects were also observed, and 154 (77%) of the ivermectin group reported some side effects while 161 (81.3%) in the placebo group reported some side effects. There was no difference between the two groups.

The study's main limitation was the need to change the primary outcome (which was initially defined as clinical worsening and the need for medical care), as the researchers realized that there would be no such evolution in the selected cases. In my opinion, this was a good strategy and did not compromise the results of the study. Another problem was with blinding, the placebo showed differences in taste when compared to ivermectin.

The trial's final conclusion was that ivermectin cannot be recommended as a treatment for mild to moderate forms of COVID. Although well conducted and with analysis also well done, it must be confirmed by other tests until the usefulness of ivermectin in this context is completely excluded. The use of ivermectin should be limited to conducting clinical trials.

Reinfecção pelo SARS CoV 2 -- SARS CoV 2 Reinfection

 Até o momento ainda há muitas lacunas acerca dos aspectos virológicos e imunológicos relacionados à infecção pelo SARS CoV 2. As evidências de que o vírus pode causar reinfecção vêm se tornando cada vez mais fortes, apesar de ainda serem somente relatos de casos. 

Recentemente (ainda no prelo), um caso clínico de um jovem que apresentou infecção documentada com sequenciamento genómico do vírus teve uma nova infecção com um vírus diferente um mês depois da infecção inicial com formação de anticorpos (IgG e IgM positivos). O detalhe mais curioso, e preocupante, foi que o caso apresentou novamente manifestações clínicas, inclusive com maior acometimento respiratório, na segunda infecção. Pontos para reflexão:

1) A imunidade adquirida naturalmente pela infecção não confere protecção para uma segunda infecção por uma estirpe que sofreu mutação.

2)Qual seria o impacto deste fenómeno na eficácia de uma futura vacina? 

3)O indivíduo pode apresentar manifestações clínicas na reinfecção, inclusive mais graves?

4)A cepa mutante pode ser mais contagiosa e/ou causar maior número de infectados?

Em um estudo recente realizado com cepas de várias localidades no mundo, evidenciou que há uma tendência a que uma variação com maor fitness viral se torne predominante. Esta variante se multiplica mais e com isso aprsenta maior potencial de transmissão. Não houve diferenças em relação à gravidade da doença entre as duas variantes.

Citação: Korber B et al. Tracking changes in SARS-CoV-2 spike: Evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus. Cell 2020 Jul 3; [e-pub]. (https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043)

Conforme já foi dito acima estas evidências foram geradas a partir de casos clínicos e estudos in vitro, o que ainda não é suficiente para se estabelecer associações válidas. Mais estudos deverão ser elaborados para determinar se a formação de imunidade pode ou não ser protectora. Adicionalmente, a associação entre diferentes cepas (variações) e o grau de infectividade e gravidade da doença.

English version

Until now, there are still many gaps regarding the virological and immunological aspects related to SARS CoV 2 infection. The evidence that the virus can cause reinfection has become increasingly strong, despite the fact that they are only case reports.

Recently (still in press), a clinical case of a young man who had documented infection with genomic sequencing of the virus had a new infection with a different virus one month after the initial infection with antibody formation (positive IgG and IgM). The most curious and worrying detail was that the case again presented clinical manifestations, with greater respiratory involvement, in the second infection. Points for reflection:

1) The immunity acquired naturally by the infection does not provide protection for a second infection by a mutated strain?

2) What would be the impact of this phenomenon on the effectiveness of a future vaccine?

3) Can the individual present clinical manifestations in reinfection, even more severe ones?

As mentioned above, this evidence was generated from clinical cases, which is still not enough to establish valid associations. Further studies should be carried out to determine whether the formation of immunity may or may not be protective.

Transmissão do SARS CoV 2 por meio de fômites - Inanimate surfaces and SARS-CoV 2 transmission.

 A transmissão do SARS CoV 2 por meio de fômites, ou seja, objetos e superfícies contaminadas sempre foi motivo de preocupação. Estudos que foram realizados no inicio da pandemia demonstravam que o vírus podia permanecer de forma viável por horas e até dias em alguns tipos de superfícies. O problema reside no fato que estes estudos utilizaram uma quantidade de vírus acima em várias ordens de grandeza aquele que é normalmente eliminada por indivíduos infectados. No entanto, estes resultados vêm sendo questionados, pois não se comprovam em estudos que  avaliaram a transmissão em situações de vida real com outros vírus que têm transmissão semelhante, como influenza e o SARS CoV -1.

A conclusão é que a transmissão por objetos inanimados pode ser mais difícil do que se imaginou inicialmente, o que tem impacto nas medidas quotidianas de prevenção. O fato é que ainda há falta de evidência que possa gerar recomendações precisas e, neste caso, é mais prudente ter excesso de zelo. 

Do ponto de vista da transmissão pelas vias aéreas, torna cada vez mais forte a evidência da transmissão pela via de gotículas menores (airborne) o que reforça a necessidade de se tomar cuidados com os ambientes fechados, nomeadamente os locais de grande circulação tais como transportes públicos, centros comerciais, ginásios (academias de ginástica) etc.

English version:

The transmission of SARS CoV 2 through fomites, that is, contaminated objects and surfaces has always been a cause for concern. Studies that were carried out at the beginning of the pandemic showed that the virus could remain viable for hours and even days on some types of surfaces. The problem lies in the fact that these studies used a number of viruses above in several orders of magnitude that which is normally eliminated by infected individuals. However, these results have been questioned, as they have not been proven in studies that evaluated transmission in real-life situations with other viruses that have similar transmission mechanisms, such as influenza and SARS CoV -1.

The conclusion is that transmission by inanimate objects may be more difficult than initially imagined, which has an impact on daily preventive measures. The fact is that there is still a lack of evidence that can generate accurate recommendations and, in this case, it is more prudent to be overzealous.

From the point of view of transmission through the airways, the evidence of transmission via smaller droplets (airborne) becomes increasingly stronger, which reinforces the need to take care of closed environments, namely places of great circulation such as transport centers, shopping centers, gyms (gyms) etc.

 Sources:

It is Time to Address Airborne Transmission of COVID-1.  Lidia Morawska e Donald K. Milton

Exaggerated risk of transmission of COVID-19 by fomites. Lancet.