Origem da Quarentena - Quarantine origin

Em meados do século XIV, autoridades sanitárias da Itália, sul da França e arredores, premidos pela epidemia de peste negra, criaram um sistema de controle sanitário para combater as doenças infeciosas. Este sistema foi adaptado e e aperfeiçoado no decorrer do tempo em reposta à diferentes epidemias e até hoje continua a ser utilizado.

São descritas três grandes epidemias de peste negra, a primeira chamada de praga de Justiniano (541-542 d.C.), a segunda foi a peste negra, que acometeu a Europa no século XIV e que matou cerca de metade da população, e a terceira epidemia que se iniciou na China cerca de 1855 e se disseminou pelo mundo até o início do século XX.

A instituição de medidas de controle da peste negra no século XIV teve como origem o pavor causado pelo número de mortes e pelo caráter religioso que se instituía a ocorrência da doença, sendo esta uma consequência da ira divina. O propósito, portanto, era evitar que a doença se instalasse em regiões em que não havia casos.

As medidas de isolamento utilizadas na lepra (hanseníase) foram aplicadas com isolamento dos casos e de seus contatantes pelo tempo de duração da doença. Os mortos eram recolhidos pela janela e transportados para fora da cidade e a comida distribuída pela edilidade. A casa onde havia mortos era fumigada e os seus pertences queimados.

Para se evitar a entrada da doença em uma cidade todos os indivíduos que viessem de fora eram isolados e observados rigorosamente por determinado período de tempo de forma a garantir que não tivessem a doença. Assim surge a quarentena como método de controle de doenças infeciosas.

A primeira cidade a adotar a quarentena foi Veneza, importante porto de entrada para o comércio do oriente. Em 1348, um conselho formado por três pessoas tinha o poder de estabelecer as medidas que jugassem necessárias para impedir e conter a transmissão de doenças infeciosas. Estes oficiais estavam autorizados a isolar pessoas, navios infetados mercadorias em locais distantes e inacessíveis.

Outras cidades começaram a adotar sistema semelhante, em 1374 a cidade de Milão decretou com medidas para prevenção da entrada da peste, fazendo com que qualquer pessoa suspeita devesse permanecer 14 dias em isolamento. A cidade de Ragusa (na Ucrânia), três anos depois, implementou a quarentena por período de 30 dias.

Posteriormente, este período foi alargado para 40 dias. Acredita-se que o motivo de se estabelecer este período tenha se devido ao limite convencionado para uma condição se transformar de aguda para crónica. Outra hipótese é a importância bíblica deste período de tempo; o dilúvio durou 40 dias; Jesus passou 40 dias no deserto etc. Por este motivo, a esta prática deu-se o nome de quarentena.

English version

In the middle of the 14th century, health authorities in Italy, southern France and the surrounding area pressed by the black plague epidemic, created a system of sanitary control to fight infectious diseases. This system was adapted and improved over time in response to different epidemics and continues to be used today.

Three major epidemics of Black Death are described, the first called the Justinian Plague (541-542 AD), the second was the Black Death, which struck Europe in the 14th century and killed about half of the population, and the third epidemic which began in China around 1855 and spread throughout the world until the beginning of the 20th century.

The institution of measures to control the Black Death in the 14th century had as its origin the fear caused by the number of deaths and by the religious character that the occurrence of the disease was instituted, this being a consequence of divine wrath. The purpose, therefore, was to prevent the disease from taking hold in regions where there were no cases.

Isolation measures used in leprosy (leprosy) were applied with isolation of cases and their contacts for the duration of the disease. The dead were collected through the window and transported outside the city and food was distributed by the council. The house where there were dead people was fumigated and their belongings burned.

To prevent the disease from entering a city, all individuals who came from abroad were isolated and strictly observed for a certain period of time to ensure that they did not have the disease. Thus, quarantine appears as a method of controlling infectious diseases.

The first city to adopt quarantine was Venice, an important port of entry for commerce from the East. In 1348, a council made up of three persons had the power to establish the measures they deemed necessary to prevent and contain the transmission of infectious diseases. These officers were authorized to isolate people, ship infected goods to distant and inaccessible places.

Other cities began to adopt a similar system, in 1374 the city of Milan decreed with measures to prevent the entry of the plague, making any suspicious person remain in isolation for 14 days. The city of Ragusa (Ukraine), three years later, implemented the quarantine for a period of 30 days.

This period was later extended to 40 days. It is believed that the reason for establishing this period was due to the agreed limit for a condition to change from acute to chronic. Another hypothesis is the biblical importance of this time period; the flood lasted 40 days; Jesus spent 40 days in the desert, etc. For this reason, this practice was called quarantine.

Ensaio Clínico sobre o uso da Ivermectina nas formas leves/moderadas do COVID/Clinical trial on the use of Ivermectin in the mild / moderate forms of COVID

 Há muito discussão acerca do uso de medicações ditas profiláticas e para o tratamento precoce do covid, principalmente os casos ambulatoriais. Um dos fármacos que vem sendo utilizados para este propósito de forma "off label"  é a Ivermectina, que inclusive faz parte das orientações terapêuticas de alguns países. O motivo para este "entusiasmo" é que a ivermectina apresenta efeito contra o SARS CoV-2 in vitro.

Nesta semana, um grupo de investigadores da Colômbia, publico no JAMA um ensaio clínico randomizado duplo cego sobre o uso da ivermectina em casos leves/moderados de COVID (link para o artigo). Foram selecionados 476 pacientes com sintomas e confirmação laboratorial de forma aleatória. O desfecho primário foi o tempo de resolução dos sintomas (os sujeitos da pesquisa forram acompanhados por 21 dias). O desfecho secundário foi a escalação dos cocidadãos (evolução para hospitalização e cuidados intensivos).

A intervenção foi a ivermectina na dose de 300 ug/Kg 1 x ao dia por 5 dias e o grupo de comparação recebeu placebo.

A randomização gerou dois braços com 276 pacientes no braço da ivermectina e 200 no braço placebo. No fim do estudo (após as exclusões previstas no protocolo de estudo) foram análisados, respectivamente, 200 e 198. A comparação entre as caracetristicas de base dos dois grupos não demosntrou diferença estatística.

Os resultados foram analisados "per protocol" e não houve diferença entre os dois grupos em relação ao desfecho primário. Também não foram econtradas diferenças entre os grupos no que diz respeito aos efeitos secundários.

Os efeitos adversos também foram vigiados e 154 (77%) dos pacientes do grupo da ivermectina relataram algum efeito colateral enquanto 161 (81.3 %) do grupo placebo reportou algum efeito colateral. Não houve diferença entre os dois grupos.

O estudo teve como principal limitação a necessidade de mudança do desfecho primário (que inicialmente foi definido como piora clínica e necessidade de cuidados médicos), pois os investigadores perceberam que não haveria este tipo de evolução nos casos selecionados. Na minha opinião, esta foi uma boa estratégia e não comprometeu os resultados do estudo. Outro problema foi com o cegamento, o placebo apresentava diferenças em relação ao seu sabor quando comparado à ivermectina.

A conclusão final do Ensaio foi que a ivermectina não pode ser recomendada como tratamento de formas leves a moderadas do COVID. Apesar de bem conduzido e com análise também bem feita, deve-se ainda ser confirmado por outros ensaios até se excluir completamente a utilidade da ivermectina neste contexto. O uso da ivermectina deve se limitar à realização de ensaios clínicos.

English Version:

There is much discussion about using so-called prophylactic medications and the early treatment of covid, especially in outpatient cases. One of the drugs used for this purpose in an "off label" way is Ivermectin, which is even part of some countries' therapeutic guidelines. The reason for this "enthusiasm" is that ivermectin has an effect against SARS CoV-2 in vitro.

This week, a group of researchers from Colombia published in JAMA a randomized, double-blind clinical trial on ivermectin's use in mild / moderate cases of COVID. 476 patients with symptoms and laboratory confirmation were selected at random. The primary outcome was the time taken to resolve the symptoms (the research subjects were followed up for 21 days). The secondary outcome was the escalation of citizens (evolution to hospitalization and intensive care).

The intervention was ivermectin at a dose of 300 ug / kg 1 x daily for 5 days and the comparison group received a placebo.

Randomization generated two arms with 276 patients in the ivermectin arm and 200 in the placebo arm. At the end of the study (after the exclusions provided for in the study protocol), 200 and 198 were analyzed, respectively.

The results were analyzed "per protocol" and there was no difference between the two groups regarding the primary outcome. There were also no differences between the groups concerning side effects.

Adverse effects were also observed, and 154 (77%) of the ivermectin group reported some side effects while 161 (81.3%) in the placebo group reported some side effects. There was no difference between the two groups.

The study's main limitation was the need to change the primary outcome (which was initially defined as clinical worsening and the need for medical care), as the researchers realized that there would be no such evolution in the selected cases. In my opinion, this was a good strategy and did not compromise the results of the study. Another problem was with blinding, the placebo showed differences in taste when compared to ivermectin.

The trial's final conclusion was that ivermectin cannot be recommended as a treatment for mild to moderate forms of COVID. Although well conducted and with analysis also well done, it must be confirmed by other tests until the usefulness of ivermectin in this context is completely excluded. The use of ivermectin should be limited to conducting clinical trials.

Reinfecção pelo SARS CoV 2 -- SARS CoV 2 Reinfection

 Até o momento ainda há muitas lacunas acerca dos aspectos virológicos e imunológicos relacionados à infecção pelo SARS CoV 2. As evidências de que o vírus pode causar reinfecção vêm se tornando cada vez mais fortes, apesar de ainda serem somente relatos de casos. 

Recentemente (ainda no prelo), um caso clínico de um jovem que apresentou infecção documentada com sequenciamento genómico do vírus teve uma nova infecção com um vírus diferente um mês depois da infecção inicial com formação de anticorpos (IgG e IgM positivos). O detalhe mais curioso, e preocupante, foi que o caso apresentou novamente manifestações clínicas, inclusive com maior acometimento respiratório, na segunda infecção. Pontos para reflexão:

1) A imunidade adquirida naturalmente pela infecção não confere protecção para uma segunda infecção por uma estirpe que sofreu mutação.

2)Qual seria o impacto deste fenómeno na eficácia de uma futura vacina? 

3)O indivíduo pode apresentar manifestações clínicas na reinfecção, inclusive mais graves?

4)A cepa mutante pode ser mais contagiosa e/ou causar maior número de infectados?

Em um estudo recente realizado com cepas de várias localidades no mundo, evidenciou que há uma tendência a que uma variação com maor fitness viral se torne predominante. Esta variante se multiplica mais e com isso aprsenta maior potencial de transmissão. Não houve diferenças em relação à gravidade da doença entre as duas variantes.

Citação: Korber B et al. Tracking changes in SARS-CoV-2 spike: Evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus. Cell 2020 Jul 3; [e-pub]. (https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043)

Conforme já foi dito acima estas evidências foram geradas a partir de casos clínicos e estudos in vitro, o que ainda não é suficiente para se estabelecer associações válidas. Mais estudos deverão ser elaborados para determinar se a formação de imunidade pode ou não ser protectora. Adicionalmente, a associação entre diferentes cepas (variações) e o grau de infectividade e gravidade da doença.

English version

Until now, there are still many gaps regarding the virological and immunological aspects related to SARS CoV 2 infection. The evidence that the virus can cause reinfection has become increasingly strong, despite the fact that they are only case reports.

Recently (still in press), a clinical case of a young man who had documented infection with genomic sequencing of the virus had a new infection with a different virus one month after the initial infection with antibody formation (positive IgG and IgM). The most curious and worrying detail was that the case again presented clinical manifestations, with greater respiratory involvement, in the second infection. Points for reflection:

1) The immunity acquired naturally by the infection does not provide protection for a second infection by a mutated strain?

2) What would be the impact of this phenomenon on the effectiveness of a future vaccine?

3) Can the individual present clinical manifestations in reinfection, even more severe ones?

As mentioned above, this evidence was generated from clinical cases, which is still not enough to establish valid associations. Further studies should be carried out to determine whether the formation of immunity may or may not be protective.

Transmissão do SARS CoV 2 por meio de fômites - Inanimate surfaces and SARS-CoV 2 transmission.

 A transmissão do SARS CoV 2 por meio de fômites, ou seja, objetos e superfícies contaminadas sempre foi motivo de preocupação. Estudos que foram realizados no inicio da pandemia demonstravam que o vírus podia permanecer de forma viável por horas e até dias em alguns tipos de superfícies. O problema reside no fato que estes estudos utilizaram uma quantidade de vírus acima em várias ordens de grandeza aquele que é normalmente eliminada por indivíduos infectados. No entanto, estes resultados vêm sendo questionados, pois não se comprovam em estudos que  avaliaram a transmissão em situações de vida real com outros vírus que têm transmissão semelhante, como influenza e o SARS CoV -1.

A conclusão é que a transmissão por objetos inanimados pode ser mais difícil do que se imaginou inicialmente, o que tem impacto nas medidas quotidianas de prevenção. O fato é que ainda há falta de evidência que possa gerar recomendações precisas e, neste caso, é mais prudente ter excesso de zelo. 

Do ponto de vista da transmissão pelas vias aéreas, torna cada vez mais forte a evidência da transmissão pela via de gotículas menores (airborne) o que reforça a necessidade de se tomar cuidados com os ambientes fechados, nomeadamente os locais de grande circulação tais como transportes públicos, centros comerciais, ginásios (academias de ginástica) etc.

English version:

The transmission of SARS CoV 2 through fomites, that is, contaminated objects and surfaces has always been a cause for concern. Studies that were carried out at the beginning of the pandemic showed that the virus could remain viable for hours and even days on some types of surfaces. The problem lies in the fact that these studies used a number of viruses above in several orders of magnitude that which is normally eliminated by infected individuals. However, these results have been questioned, as they have not been proven in studies that evaluated transmission in real-life situations with other viruses that have similar transmission mechanisms, such as influenza and SARS CoV -1.

The conclusion is that transmission by inanimate objects may be more difficult than initially imagined, which has an impact on daily preventive measures. The fact is that there is still a lack of evidence that can generate accurate recommendations and, in this case, it is more prudent to be overzealous.

From the point of view of transmission through the airways, the evidence of transmission via smaller droplets (airborne) becomes increasingly stronger, which reinforces the need to take care of closed environments, namely places of great circulation such as transport centers, shopping centers, gyms (gyms) etc.

 Sources:

It is Time to Address Airborne Transmission of COVID-1.  Lidia Morawska e Donald K. Milton

Exaggerated risk of transmission of COVID-19 by fomites. Lancet.

Vacina contra o MERS-CoV foi considerada eficaz em Fase I de ensaio clínico

Uma vacina candidata para uso na infecção por MERS-CoV foi recentemente considerada eficaz na Fase I  e tem condições de seguir para a fase II. Esta vacina demonstrou ser segura e suscitou a formação de anticorpos nos indivíduos testados. 

O MERS-CoV foi inicialmente detectado há 7 anos na Arábia Saudita e continua a causar casos nos países do Oriente Médio com potencial de se disseminar para outros países. O MERS-CoV é um betacoronavírus, assim como SARS-CoV2. Portanto esta vacina pode também contribuir para um candidato vacinal este último agente pandêmico.

A vacina foi elaborada tendo como vetor viral um adenovírus atenuado oriundo de macaco em que foi inserido a spike protein completa (subunidades S1 e S2). O objetivo é o reconhecimento pelo sistema imune destes antígenos. A vacina demonstrou eficácia em animais de laboratório.

O link para o artigo original --- LINK

Letalidade em tempos de epidemia

A letalidade é um indicador epidemiológico que diz qual é a gravidade de uma determinada doença. Trata-se de uma medida relativa do tipo proporção, pois é calculada utilizando-se como denominador o número de pessoas que morreram de uma doença e o numerador o total de pessoas acometidos pela mesma doença. Idealmente deve-se retirar do numerador as pessoas que não estão em risco de morrer pela doença, por exemplo, os homens não podem ser considerados no cálculo da letalidade do câncer uterino.

Em épocas de epidemia o cálculo da letalidade é mais impreciso, pois ocorrem duas situações que pode enviesar os resultados:

1-A ocorrência de novos casos se dá em após um período de incubação, assim como as mortes ocorrem após um período de evolução da doença. O processo de adoecimento e morte é dinâmico, portanto este facto pode causar uma subestimação da letalidade.

2-Numa epidemia os casos testados são geralmente os que têm doença moderada ou graves, pois estes são os que procuram o atendimento e também por falta de insumos para os realizar. Neste caso, há uma super-estimação da letalidade.

Tratamento SARS-CoV 2 - COVID 19

A pandemia da doença causada pelo SARS CoV 2 iniciou-se na China, na cidade de Wuhan, com os primeiros casos detectados em Dezembro de 2019.  O vírus se disseminou e já infecta cerca de 900 mil pessoas no mundo e já causou cerca de 40 mil mortes. Nesta postagem vou inserir alguns pontos importantes desta pandemia. desde já as informações são recentes e estão sujeitas à mudanças no decorrer do evento.

Ainda não há um tratamento específico nem vacina para o COVID 19, no entanto vários ensaios terapêuticos (pequenos e com muitas falhas) estão a ser publicados. As estratégias abrangem várias drogas, terapias com imunobiológicos e imunomoduladores. Abaixo irei descrever algumas destas estratégias, actualizando conforme foram acrescidos novos factos.

1)Cloroquina+Azitromicina: um estudo observacional (não tem braço controle) realizado em França com 80 sujeitos demonstrou que a combinação de medicamentos pode ter causado a melhora clínica e diminuição da eliminação viral em 79 dos casos.  Também houve redução do tempo de hospitalização. Este estudo tem diversos problemas que podem enviesar os resultados. Falta de braço de controle e critérios de inclusão pouco precisos.

2)Soro de pacientes convalescentes: foi realizado um estudo na China em que pacientes que se recuperaram de quadro graves de COVID doaram soro dez dias após a sua recuperação. Cinco pacientes em ventilação mecânica receberam o soro e apresentaram melhora dos critérios clínicos e redução da multiplicação viral. A amostra ainda é muito pequena e está sujeita à vies, no entanto esta pode ser uma estratégia promissora.

3)Lopinavir/Ritonavir: em estudo randomizado realizado na China e publicado no NEJM, o tratamento com LPV/RTV de pacientes com SARS-2 não mostrou diferença do tratamento padrão (sem os fármacos).